先声再明Cbl-b抑制剂、蛋白降解剂亮相AACR

在近来举办的2023年美国癌症研讨协会（AACR）年会上，先声药业旗下肿瘤范畴创新药公司先声再明8项研讨在大会上展现，其间包含2项大会现场口头报告及6项研讨壁报，触及SMARCA2、CBL-b、Polθ、SOS1、MUC17、USP1等多个新式靶点，以及靶向蛋白降解、骤变交融蛋白、双特异性T细胞联接器等新式技能。下面咱们将侧重介绍这两项口头报告的研讨成果。

口头报告一：Cbl-bi对立按捺性免疫微环境，或可让PD-1更有用

据先声再明首席科学官Tamas Oravecz博士介绍，E3泛素连接酶CBL-b（Casitas B细胞淋巴瘤蛋白b）在多种免疫细胞内表达，经过促进泛素化效果，导致下流信号蛋白（如Vav1，PLCγ）降解，负向调理免疫功用。Cbl-b敲除的小鼠对移植瘤具有抵抗性。因而，Cbl-b有望成为一种新式细胞内免疫检查点药物靶点。

图片来历：先声药业供给

先声再明对一组自研的Cbl-b按捺剂新式分子进行了临床前判定，进一步确认了若干高亲和力分子，其对CBL-b的选择性比c-CBL高10倍，能够强力按捺Cbl-b。在不同细胞系（Jurkat T细胞、小鼠脾细胞、人类外周血单核细胞等）体外研讨中，这些CBL-b按捺剂能明显提高免疫细胞的激活，一起增强了白介素2（IL-2）的排泄，以及引发了多种细胞因子反响。RNA测序剖析显现，CBL-b按捺剂上调了多种免疫相关基因并增强了抗肿瘤免疫反响。而前列腺素E2（PGE2）引起的免疫按捺性反响可被CBL-b按捺剂阻断，提示CBL-b按捺剂对免疫按捺性微环境有对立效果。

在动物体内研讨中，相同观察到CBL-b按捺剂提高小鼠的IL-2和γ干扰素水平，以及对肿瘤成长的按捺效果，而且与PD-1按捺剂具有协同效应。相关结果表明，这一组新式分子有成为抗肿瘤医治候选新药的潜力，值得进一步探究。

口头报告二：针对新式“组成致死”靶点的蛋白降解剂

先声再明副总裁李正涛博士报告了“组成致死”通路新分子——SMARCA2蛋白降解剂SCR-9140的临床前数据。该分子的效果机制触及了对细胞染色质重塑和DNA修正极为重要的蛋白复合物SWI/SNF，其催化功用由两个ATP酶——SMARCA2或SMARCA4承当。不少恶性肿瘤会产生SMARCA4缺失骤变，而大多数健康细胞不具有这种骤变，因而SMARCA2成为此类肿瘤的“组成致死”靶点，即按捺SMARCA2有望精准杀死肿瘤细胞，但对正常细胞损伤较小。

图片来历：先声药业供给

体外研讨显现，SCR-9140对SMARCA2的选择性比较SMARCA4的选择性高100倍，并在4小时内能够快速降解超越90%的SMARCA2蛋白。这种选择性降解才能在小鼠、狗、猴和人类细胞系（PBMC）中都得到了验证。而在具有SMARCA4缺失的多种恶性肿瘤细胞系中，SCR-9140有用降解SMARCA2的一起对细胞增殖有明显按捺效果。此外，SCR-9140对WI-38（人肺成纤维细胞）、THLE-2（人肝细胞）和人PBMC等非恶性细胞表现出弱细胞毒性，使其具有更大的医治窗口。

在体内移植瘤模型研讨中显现，SCR-9140有用按捺非小细胞肺癌的肿瘤成长，并与SMARCA2的降解密切相关。相关剂量并未影响动物体重，提示其安全性较好。归纳而言，SCR-9140在体外和体内均显现出高效的SMARCA2选择性降解力，以及诱导 SMARCA4缺失细胞的“组成致死”才能，而对正常细胞较为安全。

来历：

医药观澜